Sensitivität

Bei DNA-Tests ist zwischen zwei Fragen zu unterscheiden:

• Analytische Sensitivität: Erkennt der Test die gesuchte Variante, wenn sie vorhanden ist? Bei Tests auf eine bekannte Mutation liegt sie in der Regel nahe 100 %.
• Klinische Sensitivität: Wie viele der tatsächlich erkrankten Tiere werden durch den Test erfasst? Sie kann niedriger sein, wenn dasselbe Krankheitsbild in einer Rasse auch durch andere Mutationen oder nicht erbliche Ursachen entstehen kann. Ein Tier mit negativem Test kann dann trotzdem erkranken.

Eindeutiger Fall: monogene Erkrankung mit einer Mutation. Bei der Osteogenesis Imperfecta des Teckels verursacht eine einzige Mutation im Gen SERPINH1 die Erkrankung, sie wird rezessiv vererbt. Tiere mit zwei Kopien erkranken, Tiere mit einer oder keiner Kopie nicht. Hier stimmen analytische und klinische Aussage überein: Der Test ist nahezu 100 % sensitiv und spezifisch, das Ergebnis sagt das Krankheitsbild sicher voraus.

Analytisch richtig, klinisch nicht eindeutig: PRA. Ein Golden Retriever ist an einer Progressiven Retinaatrophie (PRA) erblindet, der Test auf GR-PRA 1 ergibt aber n/n. Das Ergebnis ist richtig, der Test ist für seine Mutation 100 % spezifisch. Die PRA des Tieres hat jedoch eine andere Ursache, etwa GR-PRA 2, prcd-PRA oder eine bislang unbekannte Mutation. Bezogen auf das Krankheitsbild PRA insgesamt ist die klinische Sensitivität eines einzelnen Tests deshalb kleiner als 100 %. Ein unauffälliger Test schließt nur die untersuchte Form aus, nicht die Erkrankung an sich.

Bei multifaktoriellen Erkrankungen wirken mehrere Gene und Umweltfaktoren zusammen. Eine einzelne genetische Variante ist hier ein Risikofaktor: Sie erhöht die Wahrscheinlichkeit zu erkranken, ist aber weder notwendig noch ausreichend. Tiere mit der Variante können gesund bleiben, Tiere ohne sie können erkranken. Sensitivität und Spezifität lassen sich deshalb nicht wie bei monogenen Erkrankungen als Maß dafür lesen, ob ein Tier krank wird.

Bei solchen Tests geht man anders vor:

• Analytische Genauigkeit getrennt prüfen: Ob der Test die Varianten richtig nachweist, wird wie bei jedem DNA-Test bewertet.
• Ergebnis als Risiko angeben: Entscheidend ist, wie stark eine Variante das Erkrankungsrisiko gegenüber Tieren ohne diese Variante erhöht. Das wird in Studien mit erkrankten und gesunden Tieren ermittelt (relatives Risiko, Odds Ratio).
• Varianten gemeinsam bewerten: Mehrere Risikovarianten werden zusammen betrachtet, zum Beispiel über die Zahl der Risikoallele oder einen Risikowert.
• Umwelt einbeziehen: Das Ergebnis wird zusammen mit Rasse, Haltung, Fütterung und Belastung interpretiert. Gerade diese Faktoren lassen sich oft gezielt beeinflussen.
• In der Zucht schrittweise vorgehen: Der Anteil der Risikovarianten in der Population wird über Generationen gesenkt, ohne die genetische Vielfalt durch strikte Zuchtausschlüsse zu gefährden.

Beispiel Pferd: Bei der Muskel-Integritäts-Myopathie (MIM) werden Varianten in sechs Genen als Risikofaktoren untersucht. Ob und wie stark ein Pferd Symptome zeigt, hängt wesentlich von Fütterung, Training und Haltung ab. Der Test zeigt die genetische Anfälligkeit, nicht die sichere Erkrankung.

Beispiel Mensch: Bei Typ-2-Diabetes oder Bluthochdruck tragen viele Genvarianten mit jeweils kleinem Effekt zum Risiko bei. Lebensstil, Ernährung, Bewegung und Körpergewicht haben großen Einfluss. Gentests liefern hier ein Risikoprofil, keine Diagnose.

Sensitivität und Spezifität sind die wesentlichen Kriterien, mit denen die Aussagefähigkeit eines Testverfahrens gemessen wird. Wie zuverlässig ein einzelnes positives oder negatives Ergebnis ist (Vorhersagewert), hängt zusätzlich davon ab, wie häufig die Erkrankung vorkommt (siehe Bayes Theorem).

Lexikon:

• Spezifität
• Bayes Theorem

Literatur:

• Trevethan, R.: Sensitivity, specificity, and predictive values: foundations, pliabilities, and pitfalls in research and practice.Front Public Health 5:307, 2017. DOI: 10.3389/fpubh.2017.00307