Spezifität

Bei DNA-Tests ist zwischen zwei Fragen zu unterscheiden:

• Analytische Spezifität: Zeigt der Test die gesuchte Variante nur dann an, wenn sie tatsächlich vorhanden ist? Bei Tests auf eine bekannte Mutation liegt sie in der Regel nahe 100 %.
• Klinische Spezifität: Erkranken Tiere, die die Variante tragen, auch tatsächlich? Bei manchen Erbkrankheiten erkrankt nicht jedes Tier mit dem entsprechenden Genotyp (unvollständige Penetranz). Ein positiver Test zeigt dann ein Risiko an, aber nicht sicher eine spätere Erkrankung.

Eindeutiger Fall: monogene Erkrankung mit einer Mutation. Bei der Osteogenesis Imperfecta des Teckels verursacht eine einzige Mutation im Gen SERPINH1 die Erkrankung. Jeder Hund mit zwei Kopien erkrankt, analytische und klinische Spezifität liegen nahe 100 %.

Unvollständige Penetranz: PSSM1. Bei der Polysaccharid-Speicher-Myopathie Typ 1 (PSSM1) des Pferdes weist der Test die Mutation im Gen GYS1 zuverlässig nach. Ob ein Träger erkrankt, hängt aber stark von Rasse, Fütterung und Bewegung ab. Bei Kaltblütern ist die Mutation weit verbreitet und wird oft toleriert; viele Träger zeigen bei angepasster Fütterung keine oder nur geringe Symptome. Bezogen auf die Erkrankung ist die klinische Spezifität deshalb kleiner als die analytische.

Analytisch spezifisch, klinisch nicht eindeutig: PRA. Ein Test auf eine bestimmte PRA-Form ist für seine Mutation 100 % spezifisch. Ein Hund mit dem Ergebnis n/n kann trotzdem an einer anderen PRA-Form erblinden (siehe Beispiel im Artikel Sensitivität).

Bei multifaktoriellen Erkrankungen wirken mehrere Gene und Umweltfaktoren zusammen. Eine einzelne genetische Variante ist hier ein Risikofaktor: Sie erhöht die Wahrscheinlichkeit zu erkranken, ist aber weder notwendig noch ausreichend. Tiere mit der Variante können gesund bleiben, Tiere ohne sie können erkranken. Sensitivität und Spezifität lassen sich deshalb nicht wie bei monogenen Erkrankungen als Maß dafür lesen, ob ein Tier krank wird.

Bei solchen Tests geht man anders vor:

• Analytische Genauigkeit getrennt prüfen: Ob der Test die Varianten richtig nachweist, wird wie bei jedem DNA-Test bewertet.
• Ergebnis als Risiko angeben: Entscheidend ist, wie stark eine Variante das Erkrankungsrisiko gegenüber Tieren ohne diese Variante erhöht. Das wird in Studien mit erkrankten und gesunden Tieren ermittelt (relatives Risiko, Odds Ratio).
• Varianten gemeinsam bewerten: Mehrere Risikovarianten werden zusammen betrachtet, zum Beispiel über die Zahl der Risikoallele oder einen Risikowert.
• Umwelt einbeziehen: Das Ergebnis wird zusammen mit Rasse, Haltung, Fütterung und Belastung interpretiert. Gerade diese Faktoren lassen sich oft gezielt beeinflussen.
• In der Zucht schrittweise vorgehen: Der Anteil der Risikovarianten in der Population wird über Generationen gesenkt, ohne die genetische Vielfalt durch strikte Zuchtausschlüsse zu gefährden.

Beispiel Pferd: Bei der Muskel-Integritäts-Myopathie (MIM) werden Varianten in sechs Genen als Risikofaktoren untersucht. Ob und wie stark ein Pferd Symptome zeigt, hängt wesentlich von Fütterung, Training und Haltung ab. Der Test zeigt die genetische Anfälligkeit, nicht die sichere Erkrankung.

Beispiel Mensch: Bei Typ-2-Diabetes oder Bluthochdruck tragen viele Genvarianten mit jeweils kleinem Effekt zum Risiko bei. Lebensstil, Ernährung, Bewegung und Körpergewicht haben großen Einfluss. Gentests liefern hier ein Risikoprofil, keine Diagnose.

Sensitivität und Spezifität sind die wesentlichen Kriterien, mit denen die Aussagefähigkeit eines Testverfahrens gemessen wird. Wie zuverlässig ein einzelnes positives oder negatives Ergebnis ist (Vorhersagewert), hängt zusätzlich davon ab, wie häufig die Erkrankung vorkommt. Gerade bei seltenen Erkrankungen führt schon eine geringe Zahl falsch positiver Ergebnisse dazu, dass viele positive Befunde nicht zutreffen (siehe Beispiel im Artikel Bayes Theorem).

Lexikon:

• Sensitivität
• Bayes Theorem

Literatur:

• Trevethan, R.: Sensitivity, specificity, and predictive values: foundations, pliabilities, and pitfalls in research and practice.Front Public Health 5:307, 2017. DOI: 10.3389/fpubh.2017.00307